이웃집과학자

• 간암세포는 세포질 내부의 아르지닌 아미노산 대사 신호 전달계에 이상이 생깁니다.
• 세포의 증식 및 생존을 위해 음식 섭취에 따른 아미노산 또는 자가소화작용·자식사용(autophagy)으로 생긴 아르지닌을 절대적으로 필요로 합니다.
• 아르지닌이 세포질 내부에서 이용되기 위해서는 세포 외부로부터 세포질 내부로 운송되거나 자식 작용으로 리소좀 내부에서 분해돼 생긴 아르지닌을 리소좀 밖으로 운송돼야 합니다. 참고로 리소좀은 가수분해 효소를 지니고 있는 구형의 세포소기관으로 대부분의 동물세포에서 발견됩니다. 리소좀은 가수 분해 효소를 많이 지니고 있어서, 세균 등의 이물질을 소화하는 역할을 합니다. 또, 세포질 중에서도 볼 수 있습니다.
• 아르지닌을 분해하는 전략보다는 세포질로의 아르지닌 이동을 저해하는 전략이 효과적일 수 있습니다.  

• 서울대학교 이정원 교수와 이화여자대학교 최선 교수 연구팀이 간암 세포 생존을 위해 필수적인 아미노산(아르지닌)을 감지하고 이동 능력을 차단하는 기술을 개발했다고 합니다.

• 최근 임상 연구들에 따르면, 간암 세포는 아미노산 중 하나인 아르지닌을 스스로 생성하지 못해 외부로부터 섭취해야 합니다.
• 이에 아르지닌 분해 효소를 처리해 간암 세포가 아르지닌을 이용할 수 없게 하려는 치료 시도가 있었지만 내성이 동반되는 한계가 있었습니다.
• 이에 연구팀은 아르지닌을 분해하기 보다는 단백질 합성에 활용되지 않도록 세포질로의 이동을 제한했습니다.
• 생리적 농도 수준의 아르지닌을 감지하고 이동시키는 요인이 TM4SF5라는 막단백질임을 확인 및 분류하고 그 저해제를 이용했습니다.  

• 간암세포가 자식 작용을 통해 생체 물질을 분해하고 나면 세포소기관인 리소좀 안에 아르지닌이 생깁니다. 리소좀 안의 아르지닌 농도가 높을 때 TM4SF5가 이를 감지해 세포막에서 리소좀막으로 이동합니다.
• 리소좀 안 아르지닌과 결합해 아르지닌 운송자(SLC38A9)에게 전달해 세포질로 이동하도록 합니다.
• 이때 TM4SF5와 함께 리소좀막으로 이동한 신호 전달 인자 mTOR와 단백질 합성에 중요한 하위 인자 S6K1의 활성화가 일어나고 세포질로 이동된 아르지닌은 간암 세포의 생존 및 증식에 활용됩니다.
• 특히 연구팀이 그동안 개발해 온 TM4SF5 억제 화합물(TSAHC)을 이용하면 TM4SF5와 아르지닌의 결합을 억제하고 단백질 합성 신호 전달에서 중요한 기여를 하지 못하게 저해할 수 있습니다. 

• 그동안 확인되지 않았던 생리적으로 역할 가능한 새로운 리소좀 내부의 아르지닌 센서로의 TM4SF5을 확인 및 분류했습니다.
• 아르지닌 센서인 TM4SF5의 작용 기전을 확인하였기에 TSAHC와 같은 TM4SF5 저해제를 처리해 간암 세포를 굶겨 죽일 수 있는 단서 및 전략을 확인했습니다.

"그동안 정확하게 밝혀내지 못했던 리소좀 내부의 아르지닌 감지 센서를 생리적 수준에서 동정(同定)했습니다. 또, 아르지닌의 이동성을 제어함으로써 궁극적으로 간암세포를 굶겨 죽이는 기전과 단서를 확인했습니다"

-이정원 서울대 교수-